INCB3619 is an orally-active low mo

INCB3619 is an orally-active low molecular weight molecule that selectively inhibits ADAM10 and ADAM17 with low IC50 values [14 and 22 nmoles/L, respectively] [33]. It has been shown to inhibit tumour cell growth in several different preclinical models. Thus, in an early study, with non small cell lung cancer [NSCLC] cells in culture, INCB3619 was found to block release of the HER3 ligand, heregulin, rendering these cells sensitive to the EGFR inhibitor, gefitinib [32]. Also, using NSCLC cell, INCB3619 increased apoptosis and reduced the apoptotic threshold for response to paclitaxel [32]. Consistent with this finding, the inhibitor decreased tumour growth and enhanced the therapeutic benefit of paclitaxel in a xenograft model of these cells.

As well as lung cancer, INCB3619 has also been shown to block the growth of breast cancer. Thus, INCN3619 was shown to synergise with paclitaxel in inhibiting growth of breast cancer in a xenograft model [32]. In a different study, although the addition of this compound to MCF-7 breast cancer cells in vitro resulted in minimal growth inhibition, when combined with the dual EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitor, GW2974 (Sigma Aldrich), synergistic growth inhibition was observed [33]. The combination of INCB3619 and GW2974 also gave rise to decreased phosphorylation of ERK and AKT, suggesting blockage of the MAPK pathway. Using a xenograft breast cancer model, an inhibitor related to INCB3619, i.e., INCB7839 was found to decrease tumour volume [34]. However, when combined with the tyrosine kinase inhibitor, lapatinib, complete inhibition of tumour growth was observed. An important finding with the animal models investigated was that administration of INCB3619, in contrast to previous studies with MMP inhibitors [76, 77], did not appear to induce musculoskeletal side effects [33].

Kết quả (Việt) 1:

INCB3619 là một phân tử trọng lượng phân tử thấp bằng miệng hoạt động ức chế chọn lọc ADAM10 và ADAM17 với giá trị IC50 thấp [14 và 22 nmoles/L, tương ứng] [33]. Nó đã được hiển thị để ức chế khối u tế bào phát triển ở một số mô hình khác nhau preclinical. Vì vậy, trong một nghiên cứu ban đầu, với các tế bào không nhỏ tế bào ung thư [NSCLC] phổi trong văn hóa, INCB3619 đã được tìm thấy để chặn phát hành phối tử HER3, heregulin, khiến các tế bào nhạy cảm với chất ức chế EGFR, gefitinib [32]. Ngoài ra, sử dụng tế bào NSCLC, INCB3619 tăng lên quá trình chết rụng và giảm ngưỡng chết rụng đối đáp ứng cho paclitaxel [32]. Phù hợp với tìm kiếm này, chất ức chế giảm tốc độ tăng trưởng của khối u và tăng cường lợi ích điều trị của paclitaxel trong một mô hình xenograft của các tế bào.Cũng như ung thư phổi, INCB3619 cũng đã được hiển thị để ngăn chặn sự phát triển của bệnh ung thư vú. Do đó, INCN3619 đã được hiển thị để synergise với paclitaxel trong ức chế sự phát triển của bệnh ung thư vú trong một mô hình xenograft [32]. Trong một nghiên cứu khác nhau, mặc dù việc bổ sung các hợp chất này đến ung thư vú MCF-7 các tế bào trong ống nghiệm dẫn đến ức chế sự tăng trưởng tối thiểu, khi kết hợp với EGFR/HER2 kép tyrosine kinase ức chế, GW2974 (Sigma Aldrich), ức chế sự tăng trưởng synergistic được quan sát thấy [33]. Sự kết hợp của INCB3619 và GW2974 cũng đã tăng lên đến giảm phosphorylation AKT, gợi ý tắc nghẽn của đường MAPK và ERK. Sử dụng một mô hình bệnh ung thư vú xenograft, một chất ức chế liên quan đến INCB3619, tức là, INCB7839 đã được tìm thấy để giảm âm lượng khối u [34]. Tuy nhiên, khi kết hợp với ức chế tyrosine kinase the lúc đó, lapatinib, hoàn thành sự ức chế sự tăng trưởng khối u được quan sát thấy. Một tìm kiếm quan trọng với các mô hình động vật, nghiên cứu đã là quản trị INCB3619, trái ngược với các nghiên cứu trước đây với chất ức chế MMP [76, 77], đã không xuất hiện để tạo ra tác dụng phụ cơ xương [33].

Kết quả (Việt) 2:

INCB3619 là một phân tử thấp trọng lượng phân tử bằng miệng-hoạt động có chọn lọc ức chế ADAM10 và ADAM17 với giá trị thấp IC50 [14 và 22 nmoles / L, tương ứng] [33]. Nó đã được chứng minh để ức chế sự tăng trưởng tế bào ung thư ở một số mô hình tiền lâm sàng khác nhau. Như vậy, trong một nghiên cứu sớm, với không nhỏ ung thư phổi tế bào [NSCLC] tế bào trong văn hóa, INCB3619 đã được tìm thấy để ngăn chặn phát hành của ligand HER3, heregulin, khiến các tế bào nhạy cảm với các chất ức chế EGFR, GEFITINIB [32]. Ngoài ra, sử dụng tế bào NSCLC, INCB3619 tăng apoptosis và giảm ngưỡng apoptosis cho phản ứng với paclitaxel [32]. Phù hợp với phát hiện này, các chất ức chế giảm sự phát triển của khối u và tăng cường lợi ích điều trị của paclitaxel trong một mô hình xenograft của các tế bào này.

Cũng như ung thư phổi, INCB3619 cũng đã được chứng minh để ngăn chặn sự phát triển của ung thư vú. Như vậy, INCN3619 đã được hiển thị để synergize với paclitaxel trong việc ức chế sự phát triển của bệnh ung thư vú trong một mô hình xenograft [32]. Trong một nghiên cứu khác nhau, mặc dù việc bổ sung các hợp chất này để MCF-7 tế bào ung thư vú trong ống nghiệm dẫn đến ức chế sự tăng trưởng tối thiểu, khi kết hợp với đôi EGFR / HER2 chất ức chế tyrosine kinase, GW2974 (Sigma Aldrich), ức chế sự phát triển hiệp đồng đã được quan sát [ 33]. Sự kết hợp của INCB3619 và GW2974 cũng đã dẫn đến giảm phosphoryl ERK và AKT, cho thấy sự tắc nghẽn của đường MAPK. Sử dụng một mô hình ung thư vú xenograft, một chất ức chế liên quan đến INCB3619, tức là, INCB7839 đã được tìm thấy để giảm khối lượng khối u [34]. Tuy nhiên, khi kết hợp với các thuốc ức chế tyrosine kinase, Lapatinib, hoàn toàn ức chế sự phát triển khối u đã được quan sát thấy. Một phát hiện quan trọng với các mô hình động vật điều tra là chính quyền của INCB3619, trái ngược với các nghiên cứu trước đó với các chất ức chế MMP [76, 77], đã không xuất hiện để gây ra tác dụng phụ cơ xương [33].